经导管肺动脉瓣置换术之创新与进展
TPVR/PPVI
经导管肺动脉瓣置换术（Transcatheter pulmonary valve replacement, TPVR），又称经皮肺动脉瓣置入术(Percutaneous pulmonary valve implantation, PPVI)，于2000年由Philipp Bonhoeffer教授首次报道[1]，主要应用于右室流出道重建术后并发右室流出道功能不全（包括狭窄和返流）的患者，其中最为常见的是法洛四联症（Tetralogy of fallot, TOF）外科矫正术后的患者。目前全球已有超过10,000名患者进行了TPVR的治疗，我国自2013年完成首例TPVR[2]以来，多个中心已陆续开展，共完成了近百例手术，在技术规范、器械创新等层面取得了创新和进展。
1、TPVR的适应证
伴有右室流出道狭窄的先天性心脏病在行外科矫正术时需要对右室流出道进行重建，国外术者多采用植入带瓣血管通道的方式，随着患者年龄增长，带瓣血管通道可能出现再狭窄和瓣膜返流。而国内多采用右室流出道-肺动脉跨瓣补片术式，术后即会遗留肺动脉瓣返流。长期严重的右室流出道功能障碍会导致右心衰竭、甚至全心衰竭，明显缩短患者的生存期[3-4]。因此，右室流出道功能障碍合并有右心功能不全的患者需要干预治疗，主要方式包括外科肺动脉瓣置换术（Surgical pulmonary valve replacement, SPVR）和TPVR。
2018年AHA/ACC成人先心指南
2018年AHA/ACC成人先心病管理指南[5]推荐TOF矫正术后并发中度及以上肺动脉瓣返流的症状性患者（I类），或无症状患者合并明显右室扩大和收缩功能下降者（IIa类）进行外科或经导管肺动脉瓣置换。但其中并未给出何种术式首选的建议。此后有研究对比了SPVR和TPVR术后30天、1年和3年的临床结局，结果显示两者在死亡、心血管再入院、肺动脉瓣再介入率方面无明显差异，但TPVR术后30天的右心功能障碍发生率明显少于SPVR，即使TPVR患者的术前基线心功能更差[6]。可以看出，TPVR较SPVR具有创伤小、恢复快以及手术风险低的优点。
2020年ESC成人先心指南
2020年ESC成人先心病管理指南[7]建议有症状且合并严重肺动脉瓣返流和/或至少中度右室流出道梗阻的患者建议行SPVR或TPVR（I类），无症状且合并严重肺动脉瓣返流和/或右室流出道梗阻的患者当存在以下标准之一（客观的运动能力指标下降；右室进行性扩大至收缩末右室容积指数≥80mL/m2，和/或舒张末右室容积指数≥160mL/m2，和/或三尖瓣返流进行性进展至至少中度；右室收缩功能进行性减退；右室流出道梗阻合并右室收缩压＞80mmHg）时应当考虑SPVR或TPVR（IIa类）（图1）。
图1：2020 ESC成人先心指南关于法四术后发生肺动脉瓣反流的建议
同时，指南明确指出对于没有先天流出道的患者（包括既往应用同种异体、猪颈静脉移植物、生物瓣膜/导管行 RVOT 手术的患者），在解剖条件可行的前提下更推荐TPVR（I类）。
2016年经皮肺动脉瓣置入术中国建议
2016年经皮肺动脉瓣置入术中国专家建议[8]提出了TPVR的具体适应证和禁忌证。
适应证包括：
(1)伴有右室流出道狭窄的先心病外科矫治术后并发的中重度肺动脉瓣返流。
(2)患者有右室流出道功能障碍的相关症状，包括运动耐量下降、右心衰竭：或者患者无症状但有以下任一种情况（①中度以上功能性三尖瓣返流；②心脏磁共振成像测得的右心室舒张末期容积指数≥130 mL/m2；③心脏磁共振成像测得的右心室射血分数<45%；QRS波宽度≥160 ms；持续性房性或室性心律失常）。
(3)解剖学上适合行TPVR。
(4)年龄≥10岁或体重≥25 kg。
禁忌证包括：
(1)肺动脉高压（平均压≥25 mmHg）。
(2)严重肺动脉或分支狭窄。
(3)解剖学评估不适合，包括血管入径无法送入瓣膜或右室流出道-肺动脉无法放置瓣膜，或者术前检查提示瓣膜支架有压迫冠状动脉可能。
(4)存在心导管的手术禁忌。
2、国际上的TPVR瓣膜
由于国外进行外科右室流出道重建时多选择带瓣血管通道，国际上TPVR多采用球囊扩张式瓣膜，因存在带瓣血管通道的支撑，球扩式瓣膜容易锚定，仅部分流出道有扩张的患者需要预先植入球扩支架以保证瓣膜支架的稳定性，或使用自膨胀瓣膜。
目前国际上的TPVR球扩瓣膜系统主要包括Medtronic Melody瓣膜和Edwards Sapien瓣膜，其中以Medtronic Melody瓣膜系统应用最多。
Medtronic Melody瓣膜是首款用于TPVR的瓣膜，由牛颈静脉瓣和铂铱合金支架构成（如图2），2006年获得CE批准用于右室流出道功能障碍患者，2017年在美国FDA获批。其直径型号为18mm-22mm。多中心的临床试验[9]已证明其在有带瓣血管通道的患者中植入成功率可高达99%，并且能有效改善右室流出道功能障碍，获得非常优异的早期介入结果。从中期随访结果来看[10]，5年免于再介入率为76%左右，瓣膜支架断裂导致再狭窄是再介入的主要原因，预先植入球扩支架可减少再介入率。但是，在无带瓣血管通道的肺动脉瓣返流患者中，Melody瓣膜植入成功率仅58%，主要原因在于过度扩张的右室流出道。
图2：Medtronic Melody瓣膜(Medtronic, Minneapolis, Minn)
Edwards Sapien瓣膜是第二款球囊扩张瓣膜，由牛心包瓣和镍钛合金支架构成（如图3）。2006年在美国进行时首次人体植入，2010年获得CE 批准，其直径型号为20mm-29mm。多中心回顾性观察性研究Edwards SAPIEN XT瓣膜的早期临床结果显示，在有或无带瓣血管通道的患者中总体植入成功率为93.5%，术后30天患者右室流出道功能障碍及临床心功能均得到显著改善[12]。COMPASSION研究针对Edwards Sapien瓣膜用于有带瓣血管通道的患者，3年随访结果显示，93.5%的患者得到临床心功能改善，右室流出道功能障碍较基线有明显改善，其中91.1%的患者达到轻度以下的肺动脉瓣返流，免于死亡、再介入和心内膜炎的比率为98.4%、93.7%和97.1%，没有发生支架断裂的情况，其中91%的患者进行了预先支架植入[13]。
图3：Edwards Sapien瓣膜
(Edwards Lifesciences, Irvine, California)
目前国际上还没有获得CE或PDA批准的TPVR自膨胀瓣膜，但已有多款瓣膜在研发中，有三款瓣膜已进入临床试验阶段，包括Medtronic Harmony瓣膜（已完成20例人体植入），韩国SNU-TaeWoo Med的 Pulsta Valve瓣膜（已完成10例人体植入）和Edwards公司Alterra Adaptive Prestent瓣膜及裸支架（已完成第1例人体植入）。如图4。
TPVR
图4：国际上的TPVR自膨胀瓣膜
3、国产TPVR瓣膜系统
国内TOF手术广泛使用右室流出道-肺动脉跨瓣补片术式（>85%），肺动脉瓣环内径大多＞26 mm，远期出现右室流出道瘤样扩张和肺动脉瓣返流。这种情况下球囊扩张瓣膜大往往不适用。针对右室流出道扩张的患者，我国自主研发了的自膨胀TPVR瓣膜系统，主要包括杭州启明医疗的Venus-P瓣膜和北京迈迪顶峰的PT-Valve瓣膜。
杭州启明医疗的Venus-P瓣膜是国内首款自主研发的TPVR自膨胀瓣膜系统（如图5），获国内专利授权7项、国外专利授权1项。Venus-P瓣膜由猪心包瓣和镍钛合金支架构成，为独特的三段式设计：右室流出道侧为覆膜的大花冠便于锚定，末端内收避免损伤邻近结构；中间体部圆柱型支架覆膜，预防瓣周漏；左右肺动脉分叉端为不覆膜的大网格花冠，用于锚定但不影响左右肺动脉血流，同样支架末端内收设计不损伤肺动脉内壁。其腰部直径为16mm-36mm，腰部长度为20mm、25mm、30mm、35mm。
图5：Venus-P瓣膜（杭州启明医疗）
Venus-P瓣膜是世界上首个进入临床试验的TPVR自膨胀瓣膜，2013年由复旦大学附属中山医院葛均波院士、周达新教授牵头，国内6个中心开始了CFDA临床试验的入组，至2017年完成入组55例患者，研究随访1年，安全性终点为12个月的死亡或再介入发生率，有效性终点为即刻手术成功率、随访期间肺动脉瓣返流的改善或消除以及6个月随访MRI测量的右室舒末期容积指数。研究结果[14]显示手术成功率为98.2%，相较基线水平，患者的临床心功能、肺动脉瓣返流及右室舒末期容积指数获得显著改善，随访期间2名患者发生死亡，1名是因为感染性心内膜炎，另1名死于车祸，仅1名患者因瓣膜术后移位再次行手术治疗。2016年，Venus-P瓣膜的CE-mark临床试验启动，至2018年已有62名患者完成瓣膜植入。此前，在欧洲也已有相关小样本的临床证据证实了该瓣膜系统的早期有效性和安全性[15-17]。中位随访25个月的中期研究结果[18]提示：手术成功率为92.1%，成功植入的瓣膜无衰败，但27%出现了支架断裂，在6个月、12个月进行的磁共振检查结果提示肺动脉瓣返流和右室舒张末期容积指数的显著改善。
国内另一款自膨胀瓣膜是北京迈迪顶峰的PT-Valve瓣膜系统（如图6），同样为我国自主研发，获得国内专利授权2项。瓣膜设计为哑铃型，两端膨大利于瓣膜锚定，中间收腰，降低冠脉压迫风险和减少腰部被迫压缩有利于瓣膜耐久性。首例植入于2018年3月21日在武汉协和医院完成，随后开展了8例前期临床试验，目前结果显示手术成功率100%，已随访的患者临床症状改善，瓣膜位置功能良好，未见狭窄及轻度以上的瓣膜或瓣周返流，暂无支架断裂等不良事件发生。PT-Valve瓣膜系统尚无国际应用报道。
图6：PT-Valve瓣膜（北京迈迪顶峰）
4. 经导管肺动脉瓣瓣中瓣植入技术（TPV-in-TPV）
TPVR中、远期手术并发症主要包括感染性心内膜炎、人工瓣梗阻、支架断裂、瓣膜衰败，一部分患者TPVR术后需要再次介入治疗，包括球囊扩张、单纯裸支架植入和TPV-in-TPV。Shabana Shahanavaz等[19]纳入3个前瞻性多中心研究中所有使用Melody瓣膜进行TPVR患者共309名，随访期间共46名患者进行了再介入治疗，其中所有患者均存在人工瓣膜再狭窄，15%合并心内膜炎，59%同时存在瓣膜支架断裂。再介入患者中的17例进行了单纯球囊扩张（TPVR后中位时间4.9 [4.0-6.0]年），1例进行了裸金属支架的植入（TPVR后4.4年），还有28例进行了TPV-in-TPV（TPVR后中位时间6.9[5.2-7.8]年）。对比单纯球囊扩张组和TPV-in-TPV组，二者均可较基线明显改善血流动力学参数（包括心超跨瓣平均压差，导管测得的右室流出道峰值压差、右室收缩压、右室/主动脉压力比值），但二者术后即刻改善效果相当。再介入治疗后4年内免于再次介入治疗率为60%，免于移植率为83%。而进行TPV-in-TPV患者免于再介入治疗率明显较单纯球囊扩张的患者高(71% vs. 46% at 4 years; p = 0.027)，说明虽然球囊扩张与TPV-in-TPV一样能使患者的即刻血流动力学改善，但TPV-in-TPV却可以更持久地缓解RVOT梗阻和肺动脉瓣返流。
5. TPVR中的技术创新
在TPVR中，装载有瓣膜的输送系统无法跨瓣是导致手术失败最主要的原因，其发生率约2%[20-22]。
造成跨瓣困难的因素主要包括：
- 右房室扩张、转位，路径迂曲；
- 右室流入道与流出道成角；
- 右室流出道钙化、局部狭窄；
- 输送系统profile大，整体较硬，通过性差;
- 钢丝轨道支撑力不足。
常见解决方案包括：
- 寻找可深置导丝的肺动脉分支，通常首选左下肺动脉；
- 用最硬的导丝作为轨道支撑，通常首选lunderquist超硬导丝；
- 加强辅路支撑，拉直跨瓣路径，包括在辅路以另一超硬导丝和硬鞘支撑
但是，在某些特殊案例中，常规方案无法解决跨瓣问题，葛均波院士、周达新教授团队在2020年9月结构周手术直播演示时，创造出新的跨瓣技术，命名为“支撑鞘与圈套导丝平行锚定技术”（Parallel Anchor-Supporting sheath and Snared wire，PASS），即：经辅路的支撑鞘内送入圈套器，用圈套器套住主路钢丝轨道，稳稳抓住主路钢丝远端，使其不会因为输送系统前送阻力而回撤，丧失支撑力，让支撑鞘与被圈套的导丝形成一个锚定整体，提供最强的输送系统支撑力。无独有偶，2020年10月Nicola Maschietto医生在Catheter Cardiovasc Interv 杂志上发表了他使用圈套导丝技术（The snared wire technique, SWT）成功进行TPVR的经验[23]。PASS和SWT在核心技术上不谋而合，充分展示了国内外TPVR专家们的丰富经验和保持技术创新的热情。
6. 总结
随着TPVR在临床应用及证据的增多，指南已充分肯定其在右室流出道重建术后并发右室流出道功能不全（包括狭窄和返流）患者中的价值，成为解剖合适患者的首选治疗。中国患者群有右室流出道瘤样扩张的独特解剖特征，国内自主研发的自膨胀瓣膜以其独特的设计适应于此类患者，前期临床试验在安全和有效性方面均获得良好的结果。但是，存在一定的远期瓣膜功能障碍发生率，TPV-in-TPV可以更持久地缓解再发的右心室流出道梗阻和肺动脉瓣返流，可能目前是TPVR再介入治疗的首选。
我们相信，随着TPVR技术的成熟、完善，瓣膜器械的研发、改进，提高手术成功率，减少中、远期并发症，增加瓣膜耐久性等问题会被一一攻克。
参考文献
1. Bonhoeffer P, Boudlemline Y, Saliba Z, et al，Percutaneous replacement of pulmonary valve in a right-ventricle to pulmonary-artery prosthetic conduit with valve dysfunction. Lancet 2000. 356(9239): 1403-1405.
2. 周达新，潘文志，管丽华，等．经皮肺动脉瓣置入二例报道. 中国介入心脏病学杂志 2013, 21(5): 332-334.
3. Murphy JG, Gersh BJ, Mair DD,et al. Long-term outcome in patients undergoing surgical repair of tetralogy of fallot. N EngI J Med 1993, 329(9)：593-599.
4. Nollert GD, Däbritz SH, Schmoeckel M, et al. Risk factors for sudden death after repair of tetralogy of Fallot. Ann Thorac Surg 2003, 76(6):1901-1905.
5. Stout KK, Daniels CJ, Aboulhosn JA, et al. 2018 AHA/ACC guideline for the management of adults With congenital heart disease: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines. J Am Coll Cardiol 2019. 73(12):e81-e192.
6. Caughron H, Kim D, Kamioka N, et al. Repeat pulmonary valve replacement: similar intermediate-term outcomes with surgical and transcatheter procedures. JACC Cardiovasc Interv 2018, 11(24):2495-2503.
7. Helmut Baumgartner, Julie De Backer, Sonya V Babu-Narayan, et al. Task Force for the management of adult congenital heart disease of the European Society of Cardiology (ESC); Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Adult Congenital Heart Disease (ISACHD); ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). 2020 ESC Guidelines for the management of adult congenital heart disease. European Heart Journal. 2020; 00:1-83. doi:10.1093/eurheartj/ehaa55.
8. 中华医学会心血管病学分会结构性心脏病学组, 中国医师协会心血管内科医师分会结构性心脏病专业委员. 经皮肺动脉瓣置入术中国专家建议. 中国介入心脏病学杂志 2016. 24(10):541-544.
9. Cabalka AK, Asnes JD, Balzer DT, et al. Transcatheter pulmonary valve replacement using the melody valve for treatment of dysfunctional surgical bioprostheses: A multicenter study. J Thorac Cardiovasc Surg 2018, 155(4):1712-1724.e1.
10. Cheatham JP, Hellenbrand WE, Zahn EM, et al. Clinical and hemodynamic outcomes up to 7 years after transcatheter pulmonary valve replacement in the US melody valve investigational device exemption trial. Circulation 2015, 131(22):1960-1970.
11. Martin MH, Meadows J, McElhinney DB, et al. Safety and feasibility of melody transcatheter pulmonary valve replacement in the native right ventricular outflow tract: A multicenter pediatric heart network scholar study. JACC Cardiovasc Interv 2018, 11(16):1642-1650.
12. Haas NA, Carere RG, Kretschmar O, et al. Early outcomes of percutaneous pulmonary valve implantation using the Edwards SAPIEN XT transcatheter heart valve system. Int J Cardiol 2018, 250:86-91.
13. Kenny D, Rhodes JF, Fleming GA, et al. 3-Year outcomes of the Edwards SAPIEN transcatheter heart valve for conduit failure in the pulmonary position from the COMPASSION multicenter clinical trial. JACC Cardiovasc Interv 2018, 11(19): 1920-1929.
14. Zhou D, Pan W, Jilaihawi H, et al. A self-expanding percutaneous valve for patients with pulmonary regurgitation and an enlarged native right ventricular outflow tract: one-year results. EuroIntervention 2019, 14(13):1371-1377.
15. Promphan W, Prachasilchai P, Siripornpitak S, et al. Percutaneous pulmonary valve implantation with the Venus P-valve: clinical experience and early results. EuroIntervention 2016, 12(5):e643-651.
16. Husain J, Praichasilchai P, Gilbert Y, et al. Early European experience with the Venus P-valve®: filling the gap in percutaneous pulmonary valve implantation. EuroIntervention 2016, 12(5):e643-651.
17. Garay F, Pan X, Zhang YJ, et al. Early experience with the Venus p‑valve for percutaneous pulmonary valve implantation in native outflow tract. Neth Heart J 2017, 25(2):76-81.
18. Morgan G, Prachasilchai P, Promphan W, et al. Medium-term results of percutaneous pulmonary valve implantation using the Venus P-valve: international experience. EuroIntervention 2019, 14(13):1363-1370.
19. Shahanavaz S, Berger F , Jones TK, et al. Outcomes after transcatheter reintervention for dysfunction of a previously implanted transcatheter pulmonary valve. JACC Cardiovasc Interv 2020. 13(13):1529-1540.
20. Haas NA, Vcasna R, Laser KT, et al. The standing of percutaneous pulmonary valve implantation compared to surgery in a non-preselected cohort with dysfunctional right ventricular outflow tract - Reasons for failure and contraindications. J Cardiol 2019, 74(3):217-222.
21. Esmaeili A, Bollmann S, Khalil M, et al. Percutaneous pulmonary valve implantation for reconstruction of a patch-repaired right ventricular outflow tract. J Interv Cardiol 2018, 31(1):106-111.
22. Khambadkone S, Coats L, Taylor A, et al. Percutaneous pulmonary valve implantation in humans: results in 59 consecutive patients. Circulation. 2005;112(8):1189-1197.
23. Maschietto N, Sperotto F, Esch JE, et al. The snared wire technique for Sapien valve implantation in the pulmonary position. Catheter Cardiovasc Interv 2020, 96(4):898-903.
