NEJM-ACC2021：LAAOS Ⅲ为手术同期左心耳闭合降低卒中风险正名

       房颤导致的卒中风险显著增高主要由于左心耳处形成的血栓。因此，临床指南强烈建议这类高风险患者口服抗凝药。虽然美国FDA批准了左心耳封堵装置作为这类患者的口服抗凝药替代疗法，但因为缺乏高质量数据的支持，美国、欧洲和加拿大的指南只建议对于无法长期服用口服抗凝药的高危房颤患者应用上述装置。

       其实，消除左心耳这一栓塞风险源从而减低房颤患者卒中风险还有外科手术方式。心脏外科手术患者术前合并房颤史比例较高，在这部分患者手术同时同期行左心耳闭合简单易行。然而，此前这一操作是否减少卒中风险也少有临床试验数据支持。
北京时间5月15日晚，在美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）2021年会上，心脏外科房颤治疗领域具有里程碑意义的前瞻性随机对照研究（RCT）——LAAOS Ⅲ（Left Atrial Appendage Occlusion Study Ⅲ）公布结果，并同步在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。LAAOS Ⅲ结果为外科同期左心耳闭合降低缺血性卒中或体循环栓塞风险提供了强有力的支持。
我们在此邀请参加了本研究的上海瑞金医院心血管外科赵强教授团队解读这项研究。
 

徐旖炜，朱云鹏，赵强*

上海交通大学医学院附属瑞金医院心血管外科*通讯作者
       LAAOS Ⅲ研究要回答的临床问题是，有房颤史的患者在因其他病因接受各类心脏外科手术（瓣膜、搭桥等）时，无论是否同期行房颤外科消融手术，术中究竟该不该同期附加左心耳闭合术（切除或缝闭）（left atrial appendage occlusion，LAAO）？
 

LAAO的“利”与“弊”

        房颤是一种相当常见的心律失常，据1948年建立的Framingham队列研究分析，每年的房颤发病率可达8.5~13.4/1000人[1]。房颤会引起心房内血流紊乱从而导致心脏内血栓形成，故房颤患者的脑卒中风险是普通人群的5倍[2,3]。而左心耳是附属于左房的一个盲袋状结构，其特殊的解剖形态容易造成血流瘀滞。近70%的房颤患者卒中原因是心源性血栓脱落[4]，而90%的左房血栓来源于左心耳[5]。理论上说，因为左心耳闭合术（LAAO）直接去除了心源性栓子的最主要好发部位，应该可以降低瓣膜术后脑卒中或全身栓塞的风险。
      不同的数据来源显示，心脏外科手术患者术前合并房颤史的比例可高达13.4~28.4%，术后围术期新发房颤发生率可高达20~40%，尤其是那些需要接受瓣膜手术和冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者。与内科新兴的左心耳介入封堵技术相比，外科手术中同期行LAAO操作非常简便：外科医生术中耗时数分钟即可“顺手”完成LAAO；而且不同于内科封堵，在直视下完整切除或缝闭左心耳，不留残端，可谓干净利落，一劳永逸。有的心脏中心在行心脏外科手术同时，无论有无房颤，将左心耳切除或夹闭作为常规操作，大大降低了脑卒中发生率。然而，左心耳虽然传统上被认为是进化发育过程中“废用”的组织器官，但是否就像“阑尾”一样，是无功能或者可有可无的？其实，理性质疑的声音一直存在：
1. 左心耳参与左房收缩。新近研究已证实：左心耳不只是个被动结构，而是不但可以主动收缩，甚至收缩性比左房更强。所以LAAO是否会导致左房整体收缩能力下降？
2. 左心耳可以分泌心房利钠肽（ANP）和脑钠肽（BNP），这两种生物分子有促进肾排钠、利尿、扩张血管等生理作用。在动物模型中切除左心耳会导致ANP分泌减少进而降低肾脏对容量负荷的反应，所以LAAO是否会增加心衰发生的可能性？
       不仅在生物学功能上有争论，在循证地位上，LAAO也处于“有名无分”的尴尬处境。《2020年ESC房颤管理指南》中对外科手术中同期行LAAO的推荐等级只有Ⅱb（获益≥风险，可以考虑实施）[6]，主要原因在于这个在临床上“人气颇高”的手术操作缺乏大规模RCT证据支持。在这样的背景下，LAAOS Ⅲ应运而生。
 

LAAOS的前世今生

        在详细介绍如今大放异彩的LAAOS Ⅲ之前，先让我们来简单了解LAAO Ⅲ的前世——LAAOS和LAAOS Ⅱ系列研究。
LAAOS研究是第一个外科左心耳闭合领域的重要RCT。它的研究对象是冠状动脉旁路移植术（CABG）合并卒中高风险的人群。研究者将其随机分为LAAO组和对照组，在近1年的随访期间仅2.6%的患者发生了栓塞事件[7]。另外一个有趣的发现是，当时外科常用的LAAO方式是缝线结扎左心耳（suture ligation），而随访过程中发现这种方法并不可靠：近一半的结扎术后心超复查发现事实上左心耳没有完美闭合（可能是结扎不够到左心耳基底部，也可能是结扎线滑脱）。这一发现也影响到了LAAOS Ⅲ的研究设计。
LAAOS Ⅱ是一项横断面观察性研究，其意义则更多是验证了后续大型多中心RCT的可行性和为大型RCT研究方案设计收集数据，提供研究假设的基础。
       经过LAAOS和LAAOS Ⅱ近10年充分的前期准备后，心外科医同道们勇敢地向外科左心耳闭合领域发起了正式的冲锋，这就是LAAOS Ⅲ [8]。
 

一锤定音的LAAOS Ⅲ

        LAAOS Ⅲ研究对象是各类心脏手术（约60%是瓣膜手术，约20%是CABG）合并房颤史的人群，房颤可以是永久的（约30%），持续的（约23%），也可以是阵发的（约48%）。约1/3的患者同期接受了外科房颤消融手术。该研究假设为，在遵循现有指南的抗栓治疗下，同期行外科LAAO（左心耳切除或缝闭），可以降低这些合并房颤的高危患者（CHA2DS2-VASc评分≥2分，事实上大多数心脏手术患者满足此条件）术后的血栓事件风险。主要研究终点为新发缺血性卒中或系统性（动脉）栓塞事件。次要终点为全因死亡、安全性终点（引流增多、二次止血、围术期死亡）、心力衰竭发作、大出血以及心肌梗死。
该研究从全球27个国家、105家心脏外科中心入组了4811例患者，平均随访3.8年（最长随访8.8年），失访率仅1.4%。尤其考虑到研究的最后2年受到全球新冠疫情的冲击，但仍维持了如此高的研究质量，实属不易。
       研究结果是清晰的：在平均3.8年随访期，卒中和系统性栓塞事件发生率在LAAO组为4.8%，而对照组为7.0%，LAAO组较对照组的事件发生风险降低了33%（HR，0.67；95% CI，0.53~0.85，P=0.001）。从事件-时间分布上看，LAAO的优势并不体现在术后早期（术后30天内2.2% vs. 2.7%），而是在术后中远期获益逐渐突显（术后30天后2.7% vs. 4.5%），且有越来越显著的趋势。这证实了LAAO预防卒中和系统性栓塞事件的效果持久，可以推断这种获益将是持续终生的。
       在次要终点方面，LAAOS Ⅲ也提供了丰富的数据。围术期出血、死亡在两组间没有显著差异，证明了外科LAAO操作是安全的。长期的心力衰竭再住院事件发生率LAAO组7.7% vs.对照组6.7%，也没有显著差异（HR，1.13；95% CI，0.92~1.41），这一定程度上缓解了对于LAAO可能导致心力衰竭事件增加的担忧。其他安全性终点（包括全因死亡、大出血、心肌梗死）两组同样分不出高下。
       研究结论简单明了、分量十足：在常规抗栓治疗下，术中同期LAAO可以减少心脏手术合并房颤患者的术后中远期卒中及系统性栓塞风险。
 

细节着眼看LAAOS Ⅲ

LAAO、口服抗凝药物、房颤消融术，可三管齐下

       仔细看本文的研究假设和研究结论，我们不难发现这样的说法：“在常规抗栓/抗凝治疗下”。这段话并不是无足轻重、可有可无的，恰恰相反，它们是这个研究中最值得我们重视的几个字。
       房颤治疗至少包括两个目标：1. 消除房颤心律，恢复正常窦性心律（药物治疗或消融手术）；2. 预防血栓事件发生（口服抗栓药物治疗和左心耳封闭）。研究LAAO的RCT尚不可能绕开口服抗栓/抗凝药物这个伴随治疗，毕竟华法林早在1990年代就确立了它在预防房颤性卒中上不可动摇的循证地位。随着直接口服抗凝药（DOAC）证据的不断积累，人们发现其安全性比华法林更胜一筹，可以说药物抗栓/抗凝治疗的效果越来越好。
       LAAOS Ⅲ研究设计者们明智地选择“开放”的学术立场，并不限制两组患者术后的抗栓治疗方案，只是鼓励医生和患者遵循当地现有的指南推荐接受治疗。事实上，最终有77%的患者在术后3年时仍坚持接受了口服抗凝药治疗，且两组间比例无显著差异，这为研究主要结局的比较提供了很好的可比平衡性。事实上，口服抗栓/抗凝药治疗和LAAO两者在减少血栓事件发生的机制上是不同的，非敌而友，不必去一存一。根据LAAOS Ⅲ的结果，我们不能说就用外科LAAO代替口服抗栓/抗凝药治疗，而是应该把LAAO作为口服抗栓/抗凝治疗的补充。
       类似的伴随治疗还有外科房颤消融手术本身。是否同期行外科房颤消融，有其自身的循证指证体系，LAAOS Ⅲ研究设计中同样采取了“明智中立开放”的态度，不限制手术策略的选择。事实上，最终有约1/3的患者接受了术中同期外科房颤消融，且两组间比例无显著差异，为研究主要结局的比较提供了很好的可比平衡性。最后，亚组分析结果也提示是否同期行外科房颤消融术，不影响LAAO预防卒中和系统性栓塞事件的有效性。
手术方式RCT也可以做到“双盲”

       LAAOS Ⅲ的研究设计还有许多值得学习之处。首先是盲法，对于一个手术方式的研究来说，要做到单盲（受试者不知）不难，但要做到双盲（研究者也不知）就要花些心思了。在LAAOS Ⅲ研究中，手术医生是唯一“非盲”人员。为了尽可能双盲，LAAOS Ⅲ要求手术记录及任何医疗文书中禁止出现分组信息，如果一定要记录，只能写“该患者入组LAAOS Ⅲ，术中可能对左心耳做处理也可能不处理；如做处理，为常规外科处理方式”，以最大程度增加其他研究人员推测受试者分组情况的难度，尽可能实现“盲法”。这一设计值得学习。
LAAO的正确操作
       LAAOS Ⅲ研究方案中明确推荐的LAAO方式包括于左心耳基底外科切除缝合、钉合装置切割钳闭、夹闭装置夹闭、左房内双层缝线缝闭，并明确禁止LAAOS研究证实了的并不可靠的单纯结扎。 
       LAAOS Ⅲ结果的公布对关于外科LAAO的各种争论疑惑给出了清晰的答案，让全世界心外科医生们可以安心且自信地与房颤患者沟通心脏手术中同期闭合左心耳的推荐。
       最后，让我们铭记参与了这项里程碑意义研究的3家中国心血管外科中心——广东省人民医院、四川大学华西医院和笔者所在的上海交通大学医学院附属瑞金医院。期待和鼓励中国心血管外科同行越来越多地在国际舞台上参与甚至引领学科的循证实践发展！

心脏手术中通过左心耳封堵术预防卒中

Left Atrial Appendage Occlusion during Cardiac Surgery to Prevent Stroke

Whitlock RP, Belley-Cote EP, Paparella D, et al.

DOI: 10.1056/NEJMoa2101897

摘 要
 

背景

       左心耳封堵术被认为可预防心房颤动患者的缺血性卒中，但这一假设尚未得到证实。左心耳封堵术可在患者因其他原因接受心脏手术过程中实施。

方法

       我们开展了一项多中心随机试验，该试验纳入的是患心房颤动，CHA2DS2-VASc评分至少为2分（评分范围为0~9分，评分较高表明卒中风险较大），且因其他适应证而计划接受心脏手术的参与者。参与者被随机分成两组，分别在术中接受或不接受左心耳封堵术；随访期间，所有参与者都将接受包括口服抗凝剂在内的常规治疗。主要结局是发生缺血性卒中（包括神经影像学阳性的短暂性脑缺血发作）或体循环栓塞。参与者、研究人员和初级保健医师（外科医师除外）均不知晓分组结果。

结果

       主要分析人群包括行封堵术组2379例参与者和不行封堵术组2391例参与者，平均年龄为71岁，平均CHA2DS2-VASc评分为4.2分。本试验对参与者进行了平均3.8年随访。共计92.1%的参与者接受了分配的操作，3年时，有76.8%的参与者继续接受口服抗凝剂治疗。行封堵术组114例参与者（4.8%）和不行封堵术组168例参与者（7.0%）发生了卒中或体循环栓塞（风险比，0.67；95%置信区间，0.53~0.85；P=0.001）。两组的围手术期出血、心力衰竭或死亡发生率无显著差异。

结论

       在接受心脏手术的心房颤动参与者中，大多数人继续接受持续抗血栓治疗；术中行左心耳封堵术的情况下，缺血性卒中或体循环栓塞的风险低于不行封堵术的情况。（由加拿大健康研究所[Canadian Institutes of Health Research]等资助；LAAOS III在ClinicalTrials.gov注册号为NCT01561651。）

作者介绍

赵强，上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长，心脏中心主任，心血管外科主任。中华医学会胸心血管外科学分会常委（冠脉外科学组副组长），中国医师协会心血管外科医师分会常委（冠脉外科学组前任组长）；AATS和STS会员。上海市医学领军人才，上海市优秀学科带头人。近年来独立发起牵头国内大型多中心临床研究3项，作为中国区主要研究者牵头国际多中心临床研究2项。作为通讯或共同通讯作者在JAMA和Nature Medicine发表论著各1篇。另牵头/共同牵头撰写中国脉外科领域专家共识4部。

朱云鹏，师从赵强教授。上海交通大学医学院附属瑞金医院心血管外科副主任医师，负责中心临床研究工作。曾获2018中华医学会胸心血管外科学分会Lillehei奖，2017美国心脏学会（AHA）国际青年研究者奖。EACTS、STS、ESC、AHA和ACC会员，曾于AHA、ESC、STS、EACTS年会发言交流。作为项目负责人承担上海市市级临床研究2项，作为研究执行总监设计和管理国内多中心临床研究3项，单中心临床研究4项，作为主要执行研究者参与国际多中心临床研究11项。作为第一/共同第一作者发表SCI论著5篇（其中JAMA 1篇）。执笔中国冠脉外科领域专家共识3部。

徐旖炜，医学博士，上海交通大学医学院附属瑞金医院心血管外科主治医师。主攻冠心病外科诊断和治疗的临床及转化研究。国内外学术期刊发表论著3篇。参与3项国内外RCT临床研究，LAAOS III中心Co-Investigator。

参考文献

1. Schnabel RB, Yin X, Gona P, et al. 50 year trends in atrial fibrillation prevalence, incidence, risk factors, and mortality in the framingham heart study: A cohort study. Lancet 2015;386:154-162.2. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983-988.3. Gage BF, van Walraven C, Pearce L, et al. Selecting patients with atrial fibrillation for anticoagulation: stroke risk stratification in patients taking aspirin. Circulation 2004;110:2287-2292.4. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. StudyStroke Prevention in Atrial Fibrillation Study. Final results. Circulation 1991;84:527-39.5. Blackshear JL, Odell JA. Appendage obliteration to reduce stroke in cardiac surgical patients with atrial fibrillation. Ann Thorac Surg 1996;61:755-759.6. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2020 esc guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the european association for cardio-thoracic surgery (eacts). Eur Heart J 2021;42:373-498.7. Healey JS, Crystal E, Lamy A, et al. Left atrial appendage occlusion study (laaos): Results of a randomized controlled pilot study of left atrial appendage occlusion during coronary bypass surgery in patients at risk for stroke. Am Heart J 2005;150:288-293.8. Whitlock RP, Belley-Cote EP, Paparella D, et al. Left atrial appendage occlusion during cardiac surgery to prevent stroke. N Engl J Med 2021;DOI: 10.1056/NEJMoa2101897 (Epub ahead of print).