同期外科左心耳闭合应成为房颤患者心脏外科手术术中常规—LAAOS Ⅲ研究述评

以下文章来源于中国胸心血管外科临床杂志 ，作者徐旖炜等

 

徐旖炜，朱云鹏，赵强

上海交通大学医学院附属瑞金医院 心血管外科（上海  200025）

通信作者：赵强，Email：zq11607@rjh.com.cn

 

关键词：左心耳闭合；心房颤动；脑卒中；系统性栓塞

引用本文：徐旖炜，朱云鹏，赵强. 同期外科左心耳闭合应成为房颤患者心脏外科手术术中常规 —LAAOS Ⅲ研究述评. 中国胸心血管外科临床杂志, 2021, 28. doi: 10.7507/1007-4848.202106021

 

摘  要

     对于有心房颤动（房颤）史的患者在行心脏手术时同期行左心耳闭合术，是心脏手术中的常见操作，在 LAAOS Ⅲ 研究结果公布前，这一操作一直缺乏有力的循证依据支持。LAAOS Ⅲ 是一项国际多中心随机双盲临床研究，根据其研究的结果，心脏术中行左心耳闭合能够降低术后卒中等血栓事件的风险。本文将对 LAAOS Ⅲ 研究进行详细的解读。

 

正  文

      在美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）2021 年会上，心脏外科（房颤）治疗领域具有里程碑意义的前瞻性随机对照研究（RCT）—Left Atrial Appendage Occlusion Study Ⅲ（LAAOS Ⅲ）公布结果，并同步在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

 

      该研究结果清楚地证实，有房颤史的患者在因其它病因接受各类心脏外科手术［如瓣膜置换或修复术、冠状动脉旁路移植术（CABG等）］时，无论是否同期行房颤外科消融手术，术中同期行左心耳闭合术（切除或缝闭）（left atrial appendage occlusion，LAAO），降低了术后卒中等血栓事件风险，并且不增加手术死亡率、大出血事件或和术后心力衰竭发生。

 

1   支持外科左心耳闭合的论据

       房颤是一种相当常见的心律失常，据 1948 年建立的 Framingham 队列研究分析，每年的房颤发病率可达 8.5～13.4/1 000 人[1]。房颤会引起心房内血流紊乱从而导致心脏内血栓形成，进而增加卒中的风险。据报道[2]国内房颤患者的脑卒中发病率高达 24.81%，远高于普通人群，国外研究[3-4]也显示房颤患者的脑卒中风险是普通人群的 5 倍。而左心耳是附属于左房的一个盲袋状结构，其特殊的解剖形态容易造成血流瘀滞。近 70% 的房颤患者卒中的原因是心源性血栓脱落[5]，而 90% 左房血栓来源于左心耳[6]。理论上说，左心耳闭合术直接去除了心源性血栓的最主要好发部位，应该可以降低瓣膜术后脑卒中或系统性栓塞的风险。
 

      不同的数据来源显示，心脏外科手术患者术前合并房颤史的比例可达 5.8%～24.6%[7-8]，术后围术期新发房颤发生率更可高达 30%～60%[9-10]。与内科新兴的左心耳介入封堵技术相比，心脏手术中同期行外科左心耳闭合术操作可谓非常简便：外科医生术中耗时 5 min 左右即可完成；而且不同于内科介入封堵，在直视下完整切除或缝闭左心耳，能够确保左心耳完全闭合不留残余；如果是左心耳切除，也就不会有“复通”可能。

 

2   反对外科左心耳闭合的论据

      然而左心耳是否没有任何生理功能？切除后没有任何负面影响呢？理性质疑的声音也一直存在。
 

（1）左心耳参与左房收缩。研究[11]已证实：左心耳不只是个被动结构，还可以主动收缩，在动物实验中，切除左心耳后会影响左心房收缩和舒张功能。所以外科左心耳闭合术是否会导致左房整体收缩能力下降值得深入研究。

 

（2）左心耳可以分泌心房利钠肽（ANP）和脑钠肽（BNP），这两种生物分子有促进肾排钠、利尿、扩张血管等生理作用[12]。闭合左心耳可能会导致 ANP 分泌减少进而降低肾脏对容量负荷的反应。所以外科左心耳闭合术是否会增加术后心力衰竭发生的可能值得深入研究。

 

      基于以上生理学理论上的争论，同时缺乏充分的循证医学证据，尤其前瞻性RCT，所以外科左心耳闭合术在既往指南中的推荐级别并不高。《2020 年欧洲心脏病学会（ESC）房颤管理指南》中对外科手术中同期行外科左心耳闭合术的推荐等级只有Ⅱb 级（即获益≥风险，可以考虑实施）[13]。

 

3   LAAOS 系列研究的发展历史

      LAAOSⅠ研究是第一个外科左心耳闭合领域的探索性、前瞻性RCT。它的研究对象是CABG合并卒中高风险的人群。研究者将受试者随机分为外科左心耳闭合术组和对照组，在近 1 年的随访期间仅 2.6% 的受试者发生了栓塞事件[14]。该研究另外一个重要发现是，当时临床习惯性采用的外科左心耳闭合术方式是最简单的缝线结扎（suture ligation），而随访过程中发现这种方法并不可靠：近一半的结扎术后心脏超声复查发现事实上左心耳没有完美闭合（可能是结扎不够到左心耳基底部，也可能是结扎线滑脱）。这一发现也影响到了后续 LAAOS Ⅲ的研究设计。

 

      LAAOS Ⅱ 由一个横断面研究和一个先导 RCT 结合，在横断面研究部分，纳入了 1 889 例心脏手术患者，获得了以下几个重要的数据：心脏手术患者中有房颤史者占 10.8%，符合先导 RCT 入组标准的占 5.2%，所有符合入组条件的病例中，知情同意成功者占 41%，知情不成功的原因患者和医生因素几乎各占一半[15]。这些数据为大型 RCT 研究方案设计提供研究假设的基础。而先导 RCT 则是验证了后续大型 RCT 的可行性。

 

4   LAAOS Ⅲ研究设计及结果

      在 LAAOS Ⅰ 和 LAAOS Ⅱ 前期研究的基础上，研究者们在 2012 年注册启动了国际多中心前瞻性RCT —LAAOS Ⅲ，研究发起方为加拿大 PHRI（Population Health Research Institute）。计划随机入组 4 700 例有房颤史且计划接受心脏外科手术的受试者。主要入选标准为：（1）年龄≥18 岁；（2）有房颤或房扑病史；（3）CHA2DS2-VASc 评分≥2 分。主要排除标准为：（1）非体外循环的心脏手术，如非体外循环下不停跳CABG；（2）心脏移植手术；（3）复杂先天性心脏病手术；（4）单纯左心室辅助装置安装术；（5）再次开胸心脏手术；（6）机械瓣膜植入术。将受试者随机分成心脏外科手术中同期行外科左心耳闭合术组和对照组（不行外科左心耳闭合术），同期术中是否行外科房颤消融术尊重受试者和外科医师的选择，研究方案中不做强制要求。主要研究终点为新发缺血性卒中或系统性（动脉）栓塞事件。次要终点为全因死亡、安全性终点（引流增多、二次止血、围术期死亡）、心力衰竭发作、大出血以及心肌梗死。研究假设为在常规的抗栓治疗下，同期行外科左心耳闭合术（左心耳切除或缝闭），可以降低这些合并房颤的高危患者术后的主要终点血栓事件风险。

 

      研究最终从全球 27 个国家（加拿大、澳大利亚、中国、荷兰、意大利、德国等）、105 家心脏外科中心入组了 4 811 例患者。其中约 60% 行瓣膜手术，约 20% 行 CABG，均术前合并房颤病史，其中约 30% 是永久性房颤，23% 是持续性房颤，约 48% 是阵发性房颤，值得注意，有约 33% 的患者同期接受了外科房颤消融手术。受试者平均随访 3.8 年（最长随访 8.8 年），失访率仅 1.4%。

 

      随机分配的外科左心耳闭合术组与对照组两组间基线特征差别甚微，平均入组年龄 71 岁，男性占 67%，平均 CHA2DS2-VASc 评分 4.2 分，近一半受试者入组时使用口服抗凝药。从手术时间来看，闭合术组平均体外循环时间 119 min、主动脉阻断时间 86 min，对照组平均体外循环时间 113 min、主动脉阻断时间 82 min，可见本研究中外科左心耳闭合术的操作大概用时 6 min 左右。

 

      主要终点比较的结果是清晰的：在平均 3.8 年随访期，卒中和系统性栓塞事发生率在闭合术组为 4.8%，而对照组为 7.0%，闭合术组较对照组降低了 33%（HR=0.67，95%CI 0.53～0.85，P=0.001），进而从事件-时间分布上看，外科左心耳闭合术的优势并不体现在术后早期（术后 30 d 内 2.2% vs. 2.7%）；而是在术后中远期获益逐渐突显（术后 30 d 后 2.7% vs. 4.5%），且有越来越显著的趋势。这证实了外科左心耳闭合术预防卒中和系统性栓塞事件的效果持久，可以推断这种获益将是持续终生的。

 

      在次要终点方面，LAAOS Ⅲ也提供了丰富的数据：闭合术组和对照组的术后 24 h 引流量分别为 500 mL 和 520 mL，术后 48 h 内再次开胸止血的比例均为 4%，30 d 死亡率分别为 3.7% 和 4.0%。可见没有依据提示外科左心耳闭合术会增加围术期死亡和并发症风险，它是足够安全的。术后远期的心力衰竭再住院事件发生率闭合术组为 7.7% vs. 对照组为 6.7%，差异无统计学意义（HR=1.13，95%CI 0.92～1.41），这在一定程度上缓解了对于外科左心耳闭合术可能导致心力衰竭事件增加的担忧。其它安全性终点（包括术后远期全因死亡、大出血和心肌梗死）两组差异无统计学意义。

 

      据此，研究下结论：在常规抗栓/抗凝治疗下，术中同期行外科左心耳闭合术可以减少心脏手术合并房颤患者的术后中远期卒中及系统性栓塞风险。

 

5   LAAOS Ⅲ研究解析

5.1   研究假设与样本量估算

      LAAOS Ⅲ 采用事件驱动型设计，计划随机 4 700 例受试者，平均随访 4 年，估算对照组年主要终点事件发生率为 2.5%。这样的样本量在估算受试者年死亡率 2% 的主要终点竞争效应下，可以提供 80% 的统计学效能来验证试验组（闭合术组）最少 25% 的相对危险度减少。如果研究实际开展过程中发现预期主要终点事件发生率低于预期，则延长随访时间来获取更多终点事件。

 

      值得一提的是，研究设计者们并不是基于空想提出了上述定量假设，而是在做了充分的文献复习的同时，前期完成了一项 1 886 例受试者的注册登记研究，以此作为提出合理定量科学假设的基础。事实上，研究者在设计时预估，受试者在术后不接受任何抗栓治疗（约占 5% 人群）或仅接受抗血小板治疗（约占 30% 人群），则期待左心耳闭合干预造成 63% 的主要终点事件相对危险度减少；而接受华法林（约占 45% 人群）或新型口服抗凝药（约占 20% 人群）治疗，则期待左心耳闭合干预造成 25% 的相对危险度减少；综合以上假设，则期待在总体人群中左心耳闭合干预造成 36% 的相对危险度减少。研究最终的结果：主要终点事件闭合术组较对照组降低了 33% 的相对危险度，与假设的相对危险度非常接近。可见研究设计者们前期文献研读和注册登记调研工作的扎实，也给我们做了一个如何定量地提出高水准的科学假设的示范。

 

5.2   外科左心耳闭合术、口服抗凝药物以及外科房颤消融术

      房颤治疗至少包括两个目标：（1）消除房颤心律，恢复正常窦性心律（药物治疗或消融手术）；（2）预防血栓事件发生（口服抗栓药物治疗和左心耳封闭）。外科左心耳闭合术相关的研究不可能绕开口服抗栓/抗凝药物这个伴随治疗。早在 90 年代华法林就确立了它在预防房颤性卒中上不可动摇的循证地位。随着直接口服抗凝药（DOAC）证据的不断积累，人们发现其安全性比华法林更好，可以说药物抗栓/抗凝治疗的效果越来越好。

 

      LAAOS Ⅲ研究在设定口服抗凝药这一伴随治疗时选择了最贴近临床实际的方案，即并不限制两组受试者术后的抗栓治疗方案，只是鼓励医生和受试者遵循当地现有的指南推荐接受治疗。事实上，最终有约 83% 的受试者在入组时接受了口服抗凝药物治疗，而 77% 的受试者将其坚持到了术后 3 年时，且两组间比例差异无统计学意义，这为研究主要结局的比较提供了很好的可比平衡性。口服抗栓/抗凝药治疗和外科左心耳闭合术两者在减少血栓事件发生的机制上是不同的，理论上两者可以协同作用，事实上 LAAOSⅢ研究结果也证实了这一点。显然根据 LAAOSⅢ研究结果，我们不能下结论可以用外科左心耳闭合术代替口服抗栓/抗凝药治疗，而是应该把两者视为相互的协同与补充。

 

      类似的伴随治疗还有外科房颤消融手术本身。是否同期行外科房颤消融，有其自身的循证体系，LAAOS Ⅲ研究设计中同样不限制手术策略的选择。事实上，最终有约 1/3 的患者接受了术中同期外科房颤消融，且两组间比例差异无统计学意义，为研究主要结局的比较提供了很好的可比平衡性。最后，亚组分析结果也提示是否同期行外科房颤消融术，不影响外科左心耳闭合术预防卒中和系统性栓塞事件的有效性。

 

      可见，一个设计良好的前瞻性RCT专注于回答一个重要的临床问题，并不需要无谓地设置过多研究目标。同时除了随机干预因素本身以外，在没有循证确切证据的伴随治疗选择上，不设置过多限制，尊重各分中心研究者和受试者的现实世界选择，让随机化本身来平衡可比性，这是明智的做法。

 

5.3   手术方式的前瞻性RCT也可以做到“双盲”

      对于一个手术方式的前瞻性RCT来说，要做到单盲（受试者不知）不难，但要做到双盲（研究者也不知）就难度较大了。在 LAAOS Ⅲ研究中，手术医生是唯一“非盲”人员。为了尽可能双盲，随机结果以邮件方式仅通知主刀医师一人，其它研究团队人员均盲，由于是手术方式的随机，因此手术参与人员一定会知道随机结果，为了减少后续随访期间的偏移，研究要求手术记录及任何医疗文书中禁止出现分组信息，如果一定要记录，只能写“该患者入组 LAAOS Ⅲ，术中可能对左心耳做处理也可能不处理；如做处理，为常规外科处理方式”，以最大程度制造其他研究人员推测受试者分组情况的难度，尽可能实现“盲法”。这一设计值得参考学习。

 

5.4   外科左心耳闭合术的正确操作

      LAAOS Ⅲ研究方案中明确推荐的外科左心耳闭合术方式包括于左心耳基底外科切除缝合、钉合装置切割钳闭、夹闭装置夹闭、左房内双层缝线缝闭，并明确禁止外科左心耳 LAAOS Ⅰ研究证实了的并不可靠的单纯结扎。

 

6   研究的局限性

      作为前瞻性RCT，LAAOS Ⅲ 研究设计的内部真实性存在的局限性并不多，只能从研究外部真实性（外延性）方面提出以下讨论：（1）该研究证实了外科左心耳闭合术结合口服抗凝药或房颤消融能降低卒中栓塞风险，但如前文所说，并没有与口服抗凝药进行头对头的比较。到底外科左心耳闭合术后还是否需要抗凝复律治疗？这个问题尚无法从本研究中得到问答。（2）该研究研究的术式仅限于心脏手术同期行外科左心耳闭合术，如果患者不需要同期接受其它心脏外科手术，是否有必要接受单纯的外科左心耳闭合术来预防卒中栓塞事件？本研究不能轻易地外推给出答案。同理，本研究也无法证实内科介入左心耳封堵术的有效性。（3）特别提醒注意：研究排除了植入机械瓣膜的受试者，排除了非体外循环手术的受试者。也就是说目前的阳性研究结论，从循证角度而言，尚不适用于以上两种临床情形的患者。当然事后研究者们讨论，或许这两条排除标准的设定是多余的；但循证讲求证据，既然没有入组这些受试者，目前就没有证据不能盲目地类推研究结论。

 

      综上所述，LAAOS Ⅲ结果的公布对关于外科左心耳闭合术的各种争论疑惑给出了清晰的答案，确定了房颤患者心脏术中同期行外科左心耳闭合术的有效性和安全性。据此，在研究入组类似的患者人群中，同期外科左心耳闭合应成为术中常规临床实践[16]。

 

利益冲突：无。

作者贡献：徐旖炜负责论文撰写；朱云鹏负责论文撰写与修改；赵强负责论文撰写、修改与审核。

 

参考文献略。

 

作者简介

通信作者：赵强

 

• 主任医师、教授、博士生导师
• 上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长，心脏中心主任
• 美国胸心外科学会（AATS）委员
• 美国胸心外科医师协会（STS）会员
• 国际微创心脏外科协会（ISMICS）会员
• 中华医师学会胸心血管外科学会常委
• 中国医师协会心血管外科分会常委及冠心病外科主委和心力衰竭外科副主委
• 中国医师协会医用机器人医师分会常委
• 上海市医学会心血管外科分会主任委员
• 上海医师协会心血管外科分会会长